Hashimoto-Thyreoiditis

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Definition
Die Hashimoto-Thyreoidits (Autoimmunthyreoiditis) wird auch als Struma lymphomatosa Hashimoto bezeichnet und ist mit 80%¹⁰ die häufigste Form der Thyreoiditis. Sie ist charakterisiert durch eine immunologisch bedingte ausgedehnte Zerstörung des Schilddrüsenparenchyms⁷ und tritt häufig in Kombination mit anderen Autoimmunerkrankungen wie Myasthenie, perniziöse Anämie, Diabetes mellitus Typ 1¹, Addison-Krankheit¹, Sjögren Syndrom³ und atrophische Gastritis auf⁶. Die Hashimoto-Thyreoiditis ist die häufigste Ursache einer Hypothyreose^7,8.

Epidemiologie
Die Prävalenz beträgt ca. 5-10%⁸. Mit zunehmendem Lebensalter steigt Prävalenz¹ und die Inzidenz⁴. Frauen in der 3.-5. Lebensdekade sind in etwa 10-20-mal häufiger betroffen als Männer^1,9.

Genetik
Bei der Erkrankung ist eine familiäre Disposition gegeben^3,8. Bei ca. 5% der Verwandten ersten Grades von Erkrankten sind Antikörper nachweisbar, die auf eine dominante Vererbung zurück zu führen sind³. Es besteht eine gehäufte Assoziation mit HLA-DR-3 bei der atrophen Variante⁴, und HLA-DR5, bei Patienten, die einen Kropf⁴ entwickeln^1,3,6,8. Die Hashimoto-Thyreoiditis ist mit einer Mutation im Thyreoglobulingen assoziiert². Weiterhin besteht eine hohe Prävalenz von Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse bei Patienten mit Down-Syndrom, M. Alzheimer und Turner Syndrom³.

Pathogenese
Die Ursache der Erkrankung ist noch nicht geklärt, es handelt sich jedoch um eine Autoimmunerkrankung, deren Endresultat eine Zerstörung des Schilddrüsenparenchyms ist⁷. Dabei sind sowohl zytotoxische T-Zellen als auch Antikörper beteiligt⁷. Die Antikörper sind gegen Schilddrüsenperoxidase², Thyreoglobulin³, seltener gegen die Follikelepithelzellmembran, gegen die Hormone T3 und T4, den TSH-Rezeptor² oder gegen eine “Nicht Thyreoglobulin-Fraktion” des Kolloids gerichtet⁷. Die Antikörperbindung an die Thyreozyten führt zu einer komplementvermittelten Zerstörung der Zellen unter Freisetzung proinflammatorischer Zytokine^1,2. Die antikörperstimulierte Interaktion zwischen bestimmten MHC-Komplexen und zytotoxischen T-Lymphozyten resultiert in einer Entleerung toxischer Granula mit konsekutivem Zelluntergang¹. Es existieren auto- und/oder parakrine Interaktionen zwischen sogenannten “Death- Rezeptoren” auf den Thyreozyten und ihren Liganden¹. Die Prävalenz von Autoantikörpern und der autoimmunen Zerstörung anderer Organe ist bei Patienten mit Hashimoto Thyreoiditis gegenüber der Normalbevölkerung erhöht⁷. Weiterhin stellt die Hashimoto-Thyreoidits den häufigsten Grund der kropfbedingten Hypothyreose in Jodmangelgebieten dar⁴ und ist der Hauptgrund eines nichtendemischen Kropfes im Kindesalter³.

Makroskopie
Makroskopisch findet sich im frühen Stadium durch das dichte entzündliche Infiltrat eine symmetrisch vergrößerte und derbe Schilddrüse^5,10. Ihr Gewicht beträgt in der Regel zwei bis dreimal so viel wie das einer gesunden Drüse³, kann aber auch bis zu 225g betragen⁹. Die Schnittfläche ist grau-gelb und knotig gegliedert¹. Ein asymmetrischer Befall ist möglich und kann makroskopisch mit einem Karzinom oder Lymphom verwechselt werden⁹. Die Organkapsel ist intakt⁴. Vor allem bei älteren Menschen kann die Schilddrüse fibrotisch umgebaut sein³.

Mikroskopie
Mikroskopisch findet sich ein sehr dichtes, diffuses lymphplasmazelluläres Infiltrat (B- und T-Lymphozyten [Verhältnis 1:1; wobei die T-Lymphozyten überwiegend T-Suppressorzellen und die B-Zellen in der Regel der Immunglobulin (Ig) G-κ Unterklasse angehören⁵ ]) mit Makrophagen und einer Ausbildung von Lymphfollikeln mit Keimzentren^7,9.

Gelegentlich finden sich auch intrafollikuläre Makrophagen mit Riesenzellbildung¹. Die Schilddrüsenfollikel sind aufgrund der ausgedehnten Zerstörung klein und atrophisch⁵ und können zu Zellsträngen konfluieren [7]. Das Kolloid ist reduziert, kann aber auch fehlen⁵ und das Follikelepithel ist atrophiert¹. Charakteristisch ist eine fokal ausgebildete oxyphile Epithelmetaplasie¹. Auffällig sind Onkozyten (Hürthle Zellen^3,5 ) mit feingranulärem eosinophilem Zytoplasma im Restparenchym⁷. Elektronenmikroskopisch sind diese mit Mitochondrien und Lysosomen angefüllt⁷. Im Spätstadium nimmt die Größe der Schilddrüse allmählich ab, die entzündlichen Infiltrate verschwinden und zurück bleibt eine ausgedehnte Zerstörung des Parenchyms mit Fibrose⁷.

Die chronisch lymphozytäre Thyreoiditis kann folgende Varianten zeigen:

1. Lymphozytär hyperplastische Thyreoiditis: Die Schilddrüse ist von fester, elastischer Beschaffenheit. Histologisch finden sich große knotige Infiltrate aus Lymphozyten und Plasmazellen. Charakteristisch ist die Bildung von Keimzentren. Die Follikel sind weitestgehend zerstört, die Thyreozyten z.T. onkozytär umgewandelt¹⁰.
2. Lymphozytär atrophische Thyreoiditis: Histologisch erkennt man eine stark vernarbte Schilddrüse mit dichter lymphoplasmazellulärer Infiltration¹⁰.
3. Lymphozytische Thyreoiditis: Ihr Kennzeichen ist das frühe Manifestationsalter (30.Lj), die etwas geringere lymphozytäre Infiltration und das Fehlen einer onkozytären Umwandlung der Thyreozyten¹⁰.
4. Fokale lymphozytäre Thyreoiditis: Sie tritt in einer vorgeschädigten Schilddrüse auf und kommt in 30% der Knotenstrumen vor¹⁰.

Die fibrosierende Variante der Hashimoto-Thyreoiditis macht ca. 15% aller Hashimoto-Thyreoiditis- Fälle aus und betrifft zumeist ältere Patienten⁹. Hierbei kommt es zu einer raschen Größenzunahme der Schilddrüse und zu einer Zerstörung der Schilddrüsenarchitektur mit Follikelatrophie und keloidartiger Fibrose⁹. Die Fibrose ist auf die Schilddrüse begrenzt, was das wichtigste differentialdiagnostische Kriterium zur Unterscheidung einer invasiv-sklerosierenden Thyreoiditis Riedel darstellt^1,4.

Differentialdiagnose

1. Papilläres Schilddrüsenkarzinom: Kernveränderungen in den oxyphilen Follikelzellen wie Überlappung und milchglasartige Aufhellung, sowie das Auftreten von knotig-pseudopapillär-hyperplastischen Parenchymbezirken können ein papilläres SD-Karzinom vortäuschen^1,9.
2. Niedrig-malignes-MALT-Lymphom der Schilddrüse: Vor allem schwere Formen der Hashimoto-Thyreoiditis können differentialdiagnostisch Probleme bereiten^1,9. Hier ist insbesondere die Immunhistochemie mit Zytokeratinantikörpern zum Nachweis der lymphoepithelialen Läsionen hilfreich¹.
3. Riedle Thyreoiditis: Die fibröse Form der Hashimoto-Thyreoiditis kann z.T. nur schwierig von Riedel-Thyreoiditis unterscheiden werden³. Die Beziehung der Schilddrüse zu Halsstrukturen und das umfangreiche fibröse Gewebe kann die Abgrenzung erschweren³. Die Riedel-Thyreoiditis ist mit extremer Fibrose vergesellschaftet, die sich bis in die Nerven-, das Fett- und Muskelgewebe sowie die Nebenschilddrüsen erstreckt, und oft mit einer Vaskulitis vergesellschaftet³. Dieses Bild findet sich jedoch nicht bei einer Hashimoto-Thyreoiditis³.

Klinik
Die Hashimoto-Thyreoiditis verläuft meist asymptomatisch und bleibt daher lange unbemerkt⁸. Die Erkrankung kann sich über Monate bis Jahre hinweg entwickeln und beginnt meist mit einer indolenten¹ bzw. einer gering schmerzhaften Struma⁶, gefolgt von Schluckbeschwerden und einer passageren Hyperthyreose (“Hashitoxikose”)^1,4,9. Im Verlauf kommt es durch den Autoimmunprozess zur Gewebszerstörung und zur Hypothyreose⁹. Klassische Symptome umfassen u.a. eine allgemeine Antriebsarmut, Kälteempfindlichkeit, Gewichtszunahme², trockene Haut² psychomotorische Verlangsamung und Obstipation¹. Ein Gefühl der Enge im Hals wird häufig festgestellt³.Bei der Erstdiagnose besteht in mehr als 80% eine latente (subklinische) oder manifeste Hypothyreose⁹. Das klinische Bild der Hashimoto-Thyreoiditis kann sich spontan bessern und bei einem Viertel der Patienten sogar wieder normalisieren¹. Wie alle Autoimmunerkrankungen verläuft auch die Hashimoto-Thyreoiditis in Schüben¹.

Diagnostik

1. Anamnese und Klinische Untersuchung: Evtl. tastbare Struma (symmetrisch, oder asymmetrisch, bei Letzerem oft Verwechslung mit einem solitären Knoten oder einer multinodulären Struma, vor allem in Schilddrüsen mit Fibrose³ ) und deren Komplikationen bei Verdrängung (Stridor, etc.)⁶. Diese Komplikationen sind jedoch sehr selten³.
2. Labor: Wegweisend für die Diagnose sind im Blut zirkulierende Antikörper gegen Thyreoglobulin (Tg AK), welche in 40-70%¹ der Fälle positiv sind sowie Schilddrüsenperoxidase (TPO AK), welche in bis zu 70-90%¹ der Fälle positiv sind⁸. Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Krankheitsaktivität und der Höhe der TPO-AK². Die Schilddrüsenhormone sind zu Beginn meist erhöht und fallen mit Fortbestehen der Erkrankung ab. Der Grund hierfür liegt im fibrosierten SD-Gewebe, dass keine Hormone mehr produziert. Das TSH kann im Krankheitsverlauf erhöht sein².
3. Sonografie der Schilddrüse: Es zeigt sich eine verkleinerte Schilddrüse mit echoarmen, inhomogenem Schallmuster⁸. Bei Struma: hyperechogenes Muster in der Mehrzahl der Patienten.³
4. Schilddrüsenszintigrafie: Verminderte Radionuklidaufnahme der Schildddrüse⁸. Bei Patienten mit autoimmuner Thyreoiditis, die mit einer Struma einher geht, kann die Radionuklidaufnahme auch bei Hypothyreose normal oder gar erhöht sein³.
5. Feinnadelbiopsie und Zytologie: Lymphozytäre Thyreoiditis (zytotoxische T-Lymphozyten), im Spätstadium Fibrose und Atrophie⁸. Sie dient auch dem Ausschluss eines Karzinoms².

Therapie
Eine kausale Therapie der Hashimoto-Thyreoiditis ist nicht möglich¹. Bei manifester Hypothyreose erfolgt die dauerhafte Substitution von Schilddrüsenhormonen (LT₄) mit dem Ziel der TSH-Normalisierung^3,8.Bei Schwangeren ist eine engmaschige Kontrolle der Laborparameter von Nöten, da in der zweiten Schwangerschaftshälfte ein erhöhter Hormonbedarf besteht⁸. OP-Indikationen stellen Strumen Grad III und ein Malignitätsverdacht dar⁶, wie er z.B.: bei der fibrosierenden Variante der Hashimoto-Thyreoiditis vorliegen kann¹. Die Thyreoidektomie mit postoperativer Hormonsubstitution ist hier Mittel der Wahl⁶.

Prognose
Das Endstadium der Erkrankung ist die Hypothyreose. Bei korrekter LT₄-Substitution besteht keine Einschränkung in der Lebenserwartung⁸. Eine Spontanheilung ist möglich, aber sehr selten⁶. Bei langen Verlaufsformen muss mit einem höheren Risiko, an einem malignen B-NHL zu erkranken, gerechnet werden^4,10. Weiterhin besteht ein Risiko ein Karzinom zu entwickeln⁴.

Weiterführende Literatur

1. Entzündliche Schilddrüsenerkrankungen
   Sheu SY, Schmid KW. Entzündliche Schilddrüsenerkrankungen. Pathologe. 2003. 24:339–347.

2. Immunologic Endocrine Disorders
   Aaron W. Michels and George S. Eisenbarth, MD, Ph.D, Immunologic Endocrine Disorders, J Allergy Clin Immunol, 2010 February, 125(2 Suppl 2): S226–S237

Referenzen

¹ S.-Y. Sheu, K.W.Schmid, Entzündliche Schilddrüsenerkrankungen, Pathologe 2003, 24:339-347

² Aaron W. Michels and George S. Eisenbarth, MD, Ph.D, Immunologic Endocrine Disorders, J Allergy Clin Immunol, 2010 February, 125(2 Suppl 2): S226–S237

³ R. V. Lloyd, W. F. Young, B. R. Douglas, Endocrine Disease (AFIP Atlas of Nontumor Pathology), American Registry of Pathology, US, 18. Jan 2002

⁴ R. S. Cotran, V.Kumar, S.L. Robbins, Pathologic Basis of Disease, 5th edition, W.B. Saunders Company

⁵ S. E. Mills, D. Carter, J. K. Greenson, und V. E. Reuter, Sternberg’s Diagnostic Surgical Pathology, Lippincott Williams & Wilkins, Auflage: 4th revised edition

⁶ M. Müller, Chirurgie für Studium und Praxis 2010/11: Unter Berücksichtigung des Gegenstandskataloges und der mündlichen Examina in den Ärztlichen Prüfungen

⁷ W. Böcker, Pathologie; Elsevier GmbH, München, 4. Auflage 2008

⁸ Gerd Herold und Mitarbeiter, Innere Medizin 2010

⁹ W.Remmele, Pathologie Bd. 3 Leber, Galle, Pankreas, Atemwege, Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2. Auflage 1996

¹⁰ C.Thomas, Spezielle Pathologie; Schattauer Stuttgart-New York, 1996